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人腦神經細胞再生長?眾說紛紜未有結論

2018/4/10 — 16:02

腦部一旦發育完成,就不會再改變 —— Santiago Ramón y Cajal 在 90 年前如是說。然而到目前為止,神經科學家都未能確認 Cajal 的假說是否真確。近月兩份報告再將引起這個爭議:究竟人腦會不會再生長出新的神經元?

小時候頑皮,總會惹得父親「扎扎跳」。好幾次父親忍不住說:「你每次這樣都會激死我的腦細胞——它們死了就不會再重生。」當時我不知道這種說法有沒有根據,但或多或少學乖了點。長大後發現,神經科學家在 1980 年代起開始對腦細胞再生有了新看法。不少研究均指出成年老鼠有能力製造出新神經元,當中不少集中於研究與記憶力有關的「海馬體 (Hippocampus) 」。類似現象也在其他哺乳類動物身上發現。

既然哺乳類動物能生長出新神經元,科學家推測人類也可能有類似機制。部份人體研究證據也發現,神經元會在成年後繼續生長,且廣為其他科學家引用。一份 2002 年研究更指出:「近年我們對大腦了解立下了一個里程碑,與早期學說不同,成年神經系統能產生新神經元。」這個現象被稱為成年神經生成 (Adult Neurogenesis) 成為了神經科學與幹細胞研究最重要議題。

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成年神經生成的發現為科學家帶來了新希望:若人體也有類似能力,可持續製造神經元,那不代表不以類似機制醫治不少神經性疾病?換言之,科學家會有新方法治療中風、失智症,甚至腦創傷等問題。一時間,不少研究嘗試找出不同方法,增加人體中的成年神經生成。而科學博客 Scott Alexander 在《Slate Star Codex》撰文討論神經生成的假說時,他引述數份研究指,運動有助神經元生長、性愛有助神經元增長、血清素會增加神經生成等。另外,他也指出不少科普書籍、醫生文章、自然療法網站,都有提及類似「XXX 能增加腦部神經元生長」的訊息。 Scott Alexander 笑言,還有甚麼不是跟神經生長有關?各種研究都假定了「人體神經生成」機制存在。

每當故事聽起來 Too Good to be True 時,就要加倍小心 —— 不是說人體成年神經生成不真確——至少在部份動物中存在。但科學家要找出事實,就必須小心求證,萬不能「大安旨意」。事實上,科學家對成年神經生成的理解尚淺,而且部份研究都有再三強調:研究只集中於檢測遺體樣本,未能確認成年神經生成在人體存在。

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一份三月刊於《自然》的報告則挑戰了科學家對人體成年神經生成的理解。神經科學家 Arturo Alvarez-Buylla 與其研究隊伍分別檢驗了來自遺體和腦癎病人的腦部樣本。這次他們採用的樣本質素相當高,而且包含不同年紀、生長死後的樣本,更能反映事實。研究發現,人類出生後的神經生成率就會大幅下跌,在 13 歲後無法再測量到神經生成。更有趣是,雖然過往研究一般認為人類和老鼠一樣,神經生成都是始於海馬體的齒迴內側區 (subgranular zone) 。然而,他們卻未能在人體海馬體中發現明顯的齒迴內側區結構。簡單而言,他們未能測量到人類在出生後,會有明顯神經生成活動。不止是人類,早前其他研究也未能從鯨魚或海豚中,發現任何成年神經生成跡象[1]

然而,認為神經生成存在,且認為這現象是神經科學里程碑的 Fred Gage 就對 Alvarez-Buylla 的發現有懷疑。他接受科普作家 Ed Yong 訪問時,指出 Alvarez-Buylla 等人檢驗的屬於遺體樣本,而他們只是在找與年輕神經元和細胞分裂有關的生物記號(即是一些特徵),而非神經生成本身。另一個 4 月刊於《Cell Stem Cell》的研究,也為 神經生成存在提供了點新證據。這個由哥倫比亞大學神經生物學家 Maura Boldrini 主導的研究,就檢驗了 28 個 14–79 歲的健康遺體腦部樣本。所有樣本都在死者死後 26 小時內取得。研究隊伍以不同方法檢驗了與成年神經生成有關,存在於海馬體中的齒狀迴 (Dentate Gyrus) 結構。他們測量的分別為結構中,新血管形成幅度、容量和不同成熟時期的細胞數量。這個齒狀迴結構,相信與神經生成有關

他們發現,在齒狀迴的前中部份,老年人神經祖細胞數量明顯比年輕人少。不過,這類細胞數量減少並沒有減少到它們產生的新神經元數量——研究人員從不同年紀的腦部不同位置中,發現數千個未成熟神經元。也就是說,雖然祖細胞減少,但人體作有方法在成長期間生產足夠的神經元。然而,研究人員同時發現,雖然新神經元增生不會隨年紀減少,但它們的連接和可塑性,即是神經可塑性 [2] 的能力會隨年紀減少。換言之,這也解釋到為甚麼年紀增長會令健康無病痛的人,增加情緒或認知問題。 Boldrini 等人相信,神經生長生產生的新神經元正正可彌補認知和情緒能力下降的現象。

然而,Alvarez-Buylla 研究隊伍的神經生物學家 Mercedes Paredes 則認為 Boldrini 的結果未有挑戰到他們的發現。他指出,上月發表的研究也發現到類似「未成熟」神經元,但再進一步分析後卻發現它們是由不同細胞形成,而非神經元。他們坦言,就算真的有神經生長發生,相信也只是極罕有的現象。

那究竟是搞甚麼鬼?

科學研究是一個發現新大陸的過程:你不知道新大陸存在與否,也不知道航行方向是否正確。每個科研隊伍就如同船隊在未知的浩瀚海洋進發,沒有人知道會不會有結果、有部份研究可能有失誤。科學家只能透過其他「船家」之前的發現,去慢慢摸出新知識。可是,以往研究就主要集中於其他動物,例如科學家(相對)很清楚老鼠和小鼠等腦部生理機制,雖令科學家有點「頭緒」應向哪一個方法繼續研究,但同時也限制了我們對人體的了解。因此,科學家要對人腦增加了解,不能再單純相信過往研究的假設,而是要提升新研究質素:從樣本數入手、改善樣本收集質素等。

人體成年神經生成是否存在仍屬未知之數,但觀乎上月研究,也許科學家需重新檢驗過往數據、重新設計研究。最終或會發現成年神經生成存在,不過並沒有相像中強大,又或者如同 Alvarez-Buylla 推測:人類之所以是人類,就是因為我們擁有更高智能,擁有不同資源分配機制,集中於「重新塑造」神經連接、適應力更強 ,而沒有鼠類的神經生成機制。

這一切尚要科學家繼續查證解答。

參考資料:

  1. Scott Alexander (Slate Star Codex), Adult Neurogenesis - a Pointed Review, 4 April 2018
  2. Ed Yong (The Atlantic), Do Adult Brains Make New Neurons? A Contentious New Study Says No, 7 March 2018
  3. Jason Snyder, WTF! No neurogenesis in humans??, 7 March 2018

     

研究報告:

  1. Sorrells, S.F., Paredes, M.F., Cebrian-Silla, A., Sandoval, K., Qi, D., Kelley, K., ... & Alvarez-Buylla, A. (2018). Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults. Nature, 555. DOI: 10.1038/nature25975
  2. Boldrini, M., Fulmore, C.A., Tartt, A.N., Simeon, L.R., Pavlova, I., Poposka, V., Mann, J.J. (2018). Human Hippocampal Neurogenesis Persists throughout Aging. Cell Stem Cell, 22, 4. DOI: 10.1016/j.stem.2018.03.015​

註:

  1. 研究人員已相當小心用字,是指 Adult Neurogenesis 屬「Undetectable Level」,而非不存在。
  2. Adult Neurogenesis 與 Neuroplasticity (神經可塑性)最大分別在於,前者是指新神經元生長;後者則是指神經元可改變,且相當確認機制在人體存在。

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